Ukrývají střeva nové léky na onemocnění mozku?

0

Sídlí lék na psychické poruchy v našich střevech?

CAMBRIDGE, MASSACHUSETTS – Katya Gavrish hledá nové léky na onemocnění mozku na zdánlivě nepravděpodobném místě: ve vzorcích lidské stolice. (Tam se také objevili bakterie produkující GABA a jiné neurotransmitery). Upřímná a soustředěná mikrobioložka, která studovala v Rusku a miluje klasickou hudbu, stojí před velkou anaerobní komorou v laboratoři v Holobiomu, malé výzkumné společnosti. Sáhne do prosklené komory přes rukávy podobné Michelinskému panáčkovi a začne ředit vzorek uvnitř. Je to první krok k izolaci a kultivaci bakterií. Gavrish a její kolegové z Holobiomu doufají, že povede k nové léčbě deprese a dalších poruch mozku a nervového systému.

Společnost s osmi vědci plánuje využít rostoucí důkazy z epidemiologických studií a studií na zvířatech, které spojují střevní bakterie s tak rozmanitými nemocemi jako autismus, úzkost a Alzheimerova choroba. Od svého založení před pouhými 5 lety vytvořil Holobiom jednu z největších sbírek lidských střevních mikrobů na světě. Generální ředitel společnosti, Phil Strandwitz, zatím nemůže přesně říci, jakou podobu budou nové léčby mít. Mezi cílená onemocnění však patří deprese a nespavost, stejně jako zácpa a viscerální bolest. Ta je typická pro syndrom dráždivého tračníku – stavy, které mohou mít neurologické i střevní příčiny. Strandwitz, vystudovaný Ph.D. v mikrobiologii není náchylný k vizionářským tvrzením, ale ani nemá malé ambice: Předpovídá, že první lidská zkouška začne do jednoho roku.

Plány výzkumu

Vize je jednoduchá: Vývoj léčiv pro neuropsychiatrické poruchy se po desetiletí opožďuje a mnoho existujících léků nepracuje pro všechny pacienty a způsobuje nežádoucí vedlejší účinky. Rostoucí počet vědců vidí slibnou alternativu v léčbě mikroby nebo „psychobiotiky“. To je termín vytvořený neurofarmakologem Johnem Cryanem a psychiatrem Tedem Dinanem, oba z University College Cork. „Toto je opravdu mladé a opravdu vzrušující pole s velkým potenciálem,“ říká Natalia Palacios, epidemioložka z University of Massachusetts, Lowell, která zkoumá souvislosti mezi střevními mikroby a Parkinsonovou chorobou.

Někteří vědci dávají přednost pomalejšímu přístupu zaměřenému na pochopení základní biologie. Holobiom a několik dalších společností však dychtivě vydělávají na rostoucím trhu s miliardami dolarů. Ten již vznikl na dalších mikrobiálních terapiích, jejichž cílem je léčit různé stavy, včetně střevních poruch, alergií a obezity. Tyto společnosti postupují vpřed i přes mnoho nevyřešených otázek o tom, jak by psychobiotické terapie mohly ve skutečnosti fungovat a potenciální nebezpečí příliš rychlých změn.

Žije v nás víc mikrobů, než máme buněk

Přes 20 let výzkumu ukázalo, že mikroby žijící uvnitř nás převyšují počtem množství buněk našeho těla a obrátily náš pohled na naše břicho. Střevní mikrobiom, jak je známo, váží asi 2 kilogramy – to je více než 1,4 kilogramu vážící lidský mozek – a může mít stejně velký vliv na naše těla. Ve střevech sídlí tisíce druhů mikrobů (nejen bakterie, ale také viry, houby a archea). A mezi nimi je až 20 milionů genů, tyto mikroby obsahují genomické informace, které jsou s našimi pouhými 20 000 geny neporovnatelné. Střevní bakterie mohou vytvářet a používat živiny a další molekuly způsobem, jakým lidské tělo nemůže, což je vzrušující zdroj nových terapií.

Mozek má staré spojení se střevem. Staří Řekové například věřili, že duševní poruchy vznikly, když zažívací trakt produkoval příliš mnoho černé žluči. A dlouho před objevením mikrobů někteří filozofové a lékaři tvrdili, že mozek a střeva jsou partnery při utváření lidského chování. „Je pravděpodobné, že náš mozek a naše střevo jsou v neustálé komunikaci,“ říká Cryan, který v posledních deseti letech pomohl řídit studie k dekódování těchto komunikací.

V břiše máme druhý mozek

Epidemiologičtí vědci odhalili zajímavé souvislosti mezi poruchami střeva a mozku. Například mnoho lidí trpících syndromem dráždivého tračníku je také depresivních, lidé s autismem mají sklon trpět zažívacími problémy a lidé s Parkinsonovou chorobou jsou náchylní k zácpě.

Vědci si také všimli zvýšení deprese u lidí, kteří užívají antibiotika – ale ne antivirotika nebo antimykotika, která nezpůsobují poškození střevních bakterií. V loňském roce Jeroen Raes, mikrobiolog na Katolické univerzitě v Leuvenu a jeho kolegové analyzovali zdravotní záznamy dvou skupin – jedné belgické, jedné holandské – více než 1000 lidí, kteří se účastnili průzkumů svých typů střevních bakterií. Lidé s depresí měli deficity stejných dvou bakteriálních druhů.

Vědci znají způsoby, jak mohou střevní mikroby ovlivnit mozek. Někteří mohou vylučovat molekuly messengerů, které cestují krví do mozku. Jiné bakterie mohou stimulovat nervus vagus- nerv, který jde od základny mozku k orgánům v břiše. Bakteriální molekuly mohou přenášet signály do vagu prostřednictvím nedávno objevených buněk „neuropodů“, které sedí ve výstelce střeva, snímající jeho biochemické prostředí, včetně mikrobiálních sloučenin. Každá buňka má dlouhou „nohu“, která se rozprostírá směrem ven a vytváří spojení podobné synapsím s blízkými nervovými buňkami, včetně buněk vagu.

Zase ten zánět

Mohou také existovat nepřímé odkazy. Vědci stále častěji vidí zánět jako klíčový faktor při poruchách, jako je deprese a autismus. Střevní bakterie jsou klíčem ke správnému vývoji a údržbě imunitního systému a studie ukazují, že nesprávná směs mikrobů může tento proces vykolejit a podpořit zánět. A mikrobiální produkty mohou ovlivnit tzv. enteroendokrinní buňky, které sídlí ve sliznici střeva a uvolňují hormony a další peptidy. Některé z těchto buněk pomáhají regulovat trávení a řídit produkci inzulínu, ale také uvolňují neurotransmiter serotonin, který prochází střevem a cestuje celým tělem.

Ačkoli tyto mechanismy zůstávají neobjasněné, studie na zvířatech od Cryana a dalších podpořily myšlenku, že střevní mikroby mohou ovlivnit mozek. Krysy a myši, které dostaly fekální transplantáty od lidí s Parkinsonovou chorobou, schizofrenií, autismem nebo depresí, často onemocněli. Naopak, podávání fekální transplantace od zdravých lidí těmto zvířatům někdy zmírňuje jejich příznaky. Přítomnost nebo nepřítomnost určitých mikrobů u mladých myší ovlivňuje to, jak myši reagují na stres v dospělosti a další studie na myších poukazovaly na roli mikrobů ve vývoji nervového systému.

Tryptofan a serotonin

V laboratoři si Cryan, Dinan a jejich kolega Gerard Clarke myslí, že aminokyselina tryptofan, kterou produkují některé střevní bakterie, může být příčinnou souvislostí. Mikroby nebo vlastní buňky těla mohou přeměnit tryptofan na serotonin, neurotransmiter zapojený do deprese a dalších psychiatrických poruch. Buňky také přeměňují tryptofan na látku zvanou kynurenin, která dále reaguje za vzniku produktů, které mohou být pro neurony toxické. Změny v mikrobiomu mohou vést ke zvýšení produkce těchto různých látek způsobem, který poškozuje duševní zdraví, říká Cryan. Výzkum například ukázal, že lidé s depresí převádějí tryptofan na kynurenin snadněji než na serotonin.

Cryanova skupina shromáždila desítky článků a recenzí, které pomohly objasnit případy mikrobiálních účinků na několik psychologických a neurologických poruch. Ale zajištění efektivních oprav těchto účinků bude obtížné. Clarke říká: „Jedna věc je vědět, že konkrétní aspekt fyziologie hostitele je ovlivněn našimi střevními mikroby a zcela jiná věc je toto změnit.

Clarkova skupina spolupracuje a konzultuje s mnoha společnostmi a testovala některá potenciální psychobiotika na zvládání stresu u zdravých dobrovolníků. Ale vidí dlouhou cestu k léčbě. „Bude důležité lépe a přesněji porozumět mechanismům celé věci.“

Mikrobiom uložený v laboratořích

Strandwitz založil společnost v roce 2015, zatímco stále je absolventem mikrobiologické laboratoře Kim Lewis na Northeastern University. „Velmi zdvořile mi řekl, že se k laboratoři připojí, pouze pokud mu pomůžu založit společnost, jakmile vystuduje,“ vzpomíná Lewis, který je známý objevováním a prací na komercializaci nových antibiotik z půdních mikrobů. Lewis souhlasil, ale předpokládal, že to bude 10 a více let, než bude mít Strandwitz vlastní společnost. Mýlil se: Trvalo to jen 4 roky.

Na severovýchodě se Strandwitz naučil něco, co nazývá „kultivačním uměním“ od Gavrishové. Ta pracovala s Lewisem na izolaci půdních mikrobů. V té době mohlo být v laboratoři pěstováno pouze asi 25% střevních bakterií. Gavrishová, která se specializuje na izolaci a popisování nových mikrobiálních druhů, naučila Strandwitze manipulovat se živinami a používat antibiotika. To pomáhá pomalu rostoucím, vybíravým bakteriím v kultuře přežít, namísto toho, aby byly přemoženy agresivnější druhy. Začal sledovat růstové faktory, aby udržel citlivé druhy naživu. Strandwitz nyní říká: „V kultuře máme asi 70% známých lidských střevních mikrobů.“ Pokud je to pravda, jedná se o číslo, které si může dovolit i několik dalších laboratoří.

Čtěte také:  Dárci krve stárnou, chybí mladá krev

GABA – tajemství relaxace a spánku

Jeden z růstových faktorů, který identifikoval Strandwitz, se ukázal být klíčem k zahájení jeho podnikatelských snů. On a jeho kolegové izolovali bakterii, která nemohla přežít na typických kultivačních médiích. Aby se jí dařilo, potřebuje aminokyselinu zvanou kyselina gama-aminomáselná (GABA). GABA je neurotransmiter, který inhibuje nervovou aktivitu v mozku. Nesprávná regulace GABA byla spojena s depresí a dalšími problémy duševního zdraví.

Mikrob vyrábějící GABA

Vědci usoudili, že pokud tento střevní mikrob musí mít GABA, musí to udělat nějaký jiný mikrob. Takoví výrobci GABA mohou být psychobiotický zlatý důl. Strandwitz a jeho kolegové začali postupně přidávat střevní mikroby do Petriho misek obsahujících konzumenty GABA. Pokud by konzument GABA prosperoval, vědci by věděli, že našli producenta GABA. Tyto producenty objevili mezi třemi skupinami bakterií. Rychle podali patent na produkci těchto bakterií – nebo produktů z nich – k léčbě lidí s depresí nebo jinými duševními poruchami.

Před zveřejněním těchto zjištění se skupina spojila s vědci ve Weill Cornell Medicine, kteří prováděli studii mozkového skenování 23 lidí s diagnostikovanou depresí. Zjistili, že lidé s méně bakteriemi měli silnější vzorec hyperaktivity v prefrontální kůře, což někteří vědci spojili s těžkou depresí. Spolupracující vědci informovali o svých zjištěních 10. prosince 2018 v Nature Microbiology, objevili bakterie produkující GABA.

GABA ve střevech = GABA v mozku

Holobiom dále objevil, že bakterie produkují GABA v trávicím traktu krys, což může zvyšovat hladiny GABA v mozku. A zjistilo se, že producenti GABA u těchto zvířat snížili naučenou bezmocnost – příznak deprese. Jeden ze spoluautorů Strandwitze, mikrobiální ekolog Jack Gilbert z UC San Diego, také testuje terapeutický potenciál bakterií produkujících GABA u potkanů. Jeho skupina i holobiom pozorovali, že ošetřené krysy zůstanou déle na nepohodlně teplém povrchu – test tolerance viscerální bolesti – pravděpodobně proto, že je zvýšená GABA uklidňuje. Tato zjištění nejsou zveřejněna, ale přesvědčili Gilberta, aby prozkoumal, zda tyto bakterie mohou také snížit úzkost u krys. „Je jasné, že mají neuromodulační účinek,“ říká.

GABA je příliš velká na to, aby se dostala do mozku proklouznutím hematoencefalickou bariérou, buněčnou obrannou stěnou, která omezuje velikost a typy molekul, které se mohou do mozku dostat z krevních cév. Místo toho může molekula působit prostřednictvím vagus nervu nebo enteroendokrinních buněk. Někteří vědci se mohou ptát, proč by bakterie byly výhodnější než léky podporující GABA. Strandwitz ale říká, že bakterie mohou udělat víc, než jen posílit GABA. Poznamenává, že produkují molekuly, které mohou mít jiné účinky na mozek a tělo, a tak řeší další příznaky deprese.

On a Gilbert nejsou těmito nejasnostmi nijak znepokojeni. „Pokud dokážeme ukázat vliv bez vedlejších účinků, nevidím důvod pro to, abych v klinických zkouškách nepokročil,“ říká Gilbert.

Baktérií, které produkují GABA je mnoho

V Holobiome Strandwitz a jeho kolegové identifikovali a zařadili 30 slibných bakterií produkujících GABA, včetně těch, které Gilbert testuje. Nyní společnost hledá externího výrobce, aby zjistila, které bakterie produkující GABA jsou nejvhodnější pro produkci v dostatečně velkém množství, aby bylo možné testování na lidech. Vědci doufají, že včas dokončí regulační a etická hodnocení, aby mohli začít s lidskými zkouškami do začátku roku 2021. „Podařilo se nám dosáhnout pokroku, protože známe naši mikrobiologii,“ říká Strandwitz. Počáteční cílové podmínky jsou nespavost a syndrom dráždivého tračníku se zácpou.

Nakonec v Holobiomu neví, zda jeho nejlepšími produkty bude jediný bakteriální druh, skupina druhů nebo směs vyrobená bakteriemi. „Prozatím fungují živé bakterie nejlépe,“ říká Strandwitz. Navrhuje, aby konsorcium bakterií, které zahrnuje širší škálu druhů, než jsou typická probiotika, bylo univerzálnější a schopné léčit různé aspekty deprese.

V Holobiomu vždy hledají producenty GABA. Tisíce nově izolovaných mikrobů čekají v zamrzlých lahvičkách v sídle společnosti, aby se prozkoumal jejich psychobiotický potenciál. „Kdykoli uvidíme někoho, kdo vydává nový článek o mikrobiomu, můžeme zkontrolovat, zda máme tyto bakterie a zopakovat experimenty,“ říká Stephen Skolnick, který nedávno vstoupil do společnosti.

Klíčovým nástrojem pro tyto experimenty je „simulátor střev“, řada baněk propojených hadičkami, s několika portály pro přidání mikrobů a pro sledování toho, co se uvnitř děje. Vědci mohou zkoumat nově izolované mikroby a jejich produkty tím, že se umožní mísit mikrobiom z různých kombinací bakterií, někdy se savčími buňkami ve směsi. Pokud vědci vidí určitý výsledek, mohou rychle začít přemýšlet o dalších produktech, které se mají vyvinout.

Další objev

Skolnick se ujal vedení při získávání patentu na použití queuinu – molekuly podobné vitamínu produkované pouze určitými střevními mikroby – ke zlepšení duševní pohody. Tělo používá quenin k vytváření neurotransmiterů, jako je dopamin, serotonin a melatonin. Není jasné, zda přidání producentů queninu nebo samotné molekuly do střeva může pomoci lidem s duševním onemocněním, ale Strandwitz říká, že je nad touto myšlenkou nadšený.

„Bylo úžasné sledovat obrovský růst v oblasti mikrobiomových střevních mozků,“ říká biologka UC Los Angeles Elaine Hsiao. Stejně jako Strandwitz je nadšenou a pomohla založit dvě společnosti při vývoji mikrobiálních terapií pro několik poruch, včetně epilepsie a autismu.

Jiní vědci se obávají, že podnikání vede vědu. Knight říká, že rizikoví kapitalisté financují startupy a vyvíjejí téměř jakékoli terapie založené na mikrobiomech. Některé koncepty jsou „velmi nadějné a jsou podporovány spoustou důkazů, “říká, ale jiné nejsou a stále dostávají peníze. Knight říká, že investoři vidí příležitost u dychtivých pacientů. (Raes říká, že dostává téměř denně e-maily od depresivních lidí, kteří hledají pomoc.)

Závěr

Mikrobiální terapie nemusí nutně splňovat stejné standardy účinnosti jako běžné léky. Aby byl léčivý přípravek uváděn na trh jako léčivo, musí projít americkým úřadem pro potraviny a léčiva nebo jeho ekvivalentem v jiných zemích prostřednictvím klinických studií, které prokazují jeho účinnost proti specifickým chorobám. Většina dosud léčebných mikrobiomů se prodává jako probiotika, u nichž jsou regulační prahy nižší, alespoň ve Spojených státech – stejně jako limity zdravotních tvrzení, která může výrobce učinit. Holobiom vyvíjí oba typy produktů.

Pole stále čelí značným vědeckým otázkám. Kromě korelační povahy většiny výzkumu a obvyklých otázek, zda budou studie na zvířatech provedeny na člověku, existuje také naprostá složitost lidského mikrobiomu, říká Beatriz Peñalver Bernabé, systémový reprodukční biolog na University of Illinois v Chicagu. „Nemyslím si, že to bude univerzální lék pro všechny. Budeme muset hledat konkrétní kmeny a dávky pro různé lidi.“ Dodává, že k předpovídání toho, jak tyto kmeny ovlivní konkrétní mikrobiomovou komunitu jednotlivce, jsou potřebné nové teorie a modely.

Navzdory překážkám zůstává Gavrish přesvědčena, že některé kmeny, které rostou v anaerobní komoře, povedou k léčbě. Konec konců, říká, že spojení mezi střevními mikroby a lidským mozkem má hluboké evoluční kořeny. „Opravdu věřím, že můžete využít sílu milionu let signalizace střevními bakteriemi, abyste lidem pomohli.“

Zdroj: bacteria

Napsat komentář

Pin It on Pinterest

Shares
Share This
.comment-form-email { display: none; }

Vyplňte Vaší emailovou adresu a dostanete od nás ebook zdarma!