Silybin a zdraví jater: Od výzkumu po klinickou praxi

0

Ostropestřec a jeho výtažky

Rostlinné přípravky se zejména při chronickém onemocnění používají stále častěji. Výtažky z ostropestřce, silymarin a silybin jsou nejpředepisovanějšími přírodními sloučeninami na různé problémy, avšak bez konečných výsledků z hlediska klinické účinnosti. Tato recenze analyzuje dostupné studie vlivů vyčištěného extraktu silybinu, jak volné, tak konjugované molekuly, na jaterní buňky nebo na experimentálně indukované poškození jater a u pacientů s onemocněním jater. Hledali jsme PUBMED pro články týkající se in vitro a in vivo účinků silybinu, jeho antifibrotických, protizánětlivých a antioxidačních vlastností; jakož i jeho metabolických účinků, v kombinaci s vlastními znalostmi. Výsledky ukazují, že biologická dostupnost silybinu je vyšší než biologická dostupnost silymarinu a je méně ovlivněna poškozením jater; silybin nevykazuje významné interakce s jinými léčivy a při dávkách menších než 10 g / d nemá významné vedlejší účinky.

Experimentální studie jednoznačně prokázaly antifibrotické, antioxidační a metabolické účinky silybinu; předchozí studie u člověka nebyly dostatečné pro potvrzení klinické účinnosti při chronickém onemocnění jater, zatímco probíhající klinické studie jsou slibné. Na základě údajů z literatury se silybin zdá být slibným lékem pro chronické onemocnění jater.

Úvod

Výrazy ostropestřec, flavonoidy, silymarin a silybin jsou obecně používány a zaměňovány; nicméně každá z těchto sloučenin má specifické vlastnosti a účinky, které mají reálný přínosný nebo toxický účinek. V posledních deseti letech bylo vydáno asi 12 000 publikací o těchto látkách, používaných jako antioxidanty nebo chemopreventivní látky a protirakovinné látky, a zejména jako hepatoprotektiva (léky na poškozená nebo přetížená játra).

Tento publikační objem naznačuje, že vědecký zájem o tyto molekuly nebo třídy molekul je celosvětově vysoký. V USA a Evropě přibližně 65% pacientů s onemocněním jater užívá rostlinné přípravky; v Evropě náklady na používání silymarinu dosahují 180 milionů dolarů a to pouze v Německu. Navzdory množství literatury neexistuje žádný pevný klinický důkaz, který by doporučoval použití těchto látek v klinické praxi. Tato nesrovnalost je důsledkem různých faktorů, jako je kvalita klinických studií, heterogenita diagnóz, nedostatek standardizovaných přípravků a často nekonzistentní parametry dávkování a výsledku. V době, kdy se užívání rostlinných produktů zvyšuje, ať už je to v důsledku individuální volby nebo podpory průmyslu, je podle našeho názoru třeba věnovat pozornost těmto sloučeninám, které mohou mít prospěšné, placebo nebo toxické účinky.

V této práci jsou analyzovány studie účinků extraktu silybinu, a to jak volné, tak konjugované molekuly, na jaterní buňky nebo experimentálně indukované poškození jater a u pacientů s onemocněním jater.

Definice a charakteristika silybinu

Jak bylo řečeno, silybin a silymarin nejsou synonymem. Silymarin je komplex nejméně sedmi flavonolignanů, které jsou nejčastější třídou sloučenin přítomných v extraktu ostropestřce. Relativní zastoupení každé sloučeniny se může lišit v závislosti na zdroji rostlinného materiálu, dodavatelských a extrakčních procesech. Silybin představuje asi 50% až 70% silymarinového extraktu. Silybin může být rozdělen na dva diastereoizomery 1: 1, silybin A asilybin B. Navíc silybin může být přítomen jako isosilybin, směs 1: 1 dvou diastereoizomerních sloučenin, isosilybin A aisosilybin B. Koncentrace silybinu v hlavních farmaceutických výrobcích obsahujících silymarin v USA a dalších zemích se pohybují od 20% do 40%.

Farmakokinetika a farmakokinetické aspekty

Flavonolignany jsou známy svou špatnou a různorodou biologickou dostupností; například hladiny absorpce silymarinu se pohybují mezi 20% až 50%. Silybin byl komerčně oddělen jako čistá látka a studie silybinových farmakokinetických vlastností metodou HPLC ukázala, že vztah koncentrace – odpověď je lineární v rozmezí koncentrací 0,5-100 μg / ml. Po podání krysám je dispozice silybinu v plazmě a žlučové tekutině způsobena rychlým rozdělením a rovnováhou mezi krví a hepatobiliárním systémem a hladina v žluči nekonjugovaného a celkového silybinu je vyšší než hladina v plazmě.

Podobně jako u ostatních flavolignanů jsou limitujícími faktory pro použití silybinu nízká rozpustnost ve vodě, nízká biologická dostupnost a špatná střevní absorpce. Pro tento aspekt byly syntetizovány různé více rozpustné deriváty silybinu, jako je silybinbishemisukcinát, komplex β-cyklodextrinu, silybin-N-methylglukamin, silybin 11-0-fosfát a silybin-fosfatidylcholin. Další strategií pro zlepšení rozpustnosti silybinu je enzymatická syntéza jeho β-glykosidů, jako je silybin β-galaktosid, β-glukosidsilybin, silybin β-maltosid a silybin β-laktosid.

Některé konjugace mohou částečně ovlivnit aktivitu silybinu. Například aktivita silybin-20-O-β-D-glukuronidu snižující radikály je podstatně nižší než účinnost volného silybinu. Naproti tomu výrazný nárůst aktivity radikálového záchytu se pozoruje u jiného silybinu, 7-0-ß-D-glukuronidu, kde je poloha C-20 volná. Zvýšení antioxidační aktivity tohoto posledně uvedeného konjugátu nemůže být prostě přičítáno přidáním glukuronylové skupiny. Je také docela zajímavé, že jeden diastereoizomersilybinu (B) prochází konjugací rychleji než druhý (A); tento rozdíl naznačuje, že dva silybinové diastereoizomery jsou metabolizovány v různých poměrech.

Čtěte také:  Seznam věcí, které můžete dělat s dětmi, pokud jste chronicky unavení

Tato zjištění pomohou vyvinout zlepšené silybinové léky určené k inhibici konjugace C-20 nebo alternativně k tomu, aby přispěly k modifikované dávkovacímu schématu, který udržuje volný plazmatický silybin v dostatečné míře. Jak volný tak konjugovaný silybin mají rychlou distribuci do plazmy a tkáně, kde dosáhnou maximální hladiny během jedné hodiny po podání silybinu v dávce 50 mg / kg u myší. Vázání silybinu na bílkovinu v potkaní plazmě je 70,3% ± 4,6%.

Hladiny silybinu u lidí

U lidí byla farmakokinetika silybinu hodnocena po podání variabilních dávek silymarinu, čistého silybinu a silybinu konjugovaného s fytosomem u zdravých dobrovolníků.

Hoh a kol. poprvé identifikovali plazmatické metabolity silybinu a měřili hladiny silybinu v lidské tkáni u lidí po požití silybinu. Dokázali, že silybin podstupuje u lidí více konjugačních reakcí a jednoznačně identifikovali konjugované druhy: silybinmonoglukuronid, silybindiglukuronid, silybinmonosulfát a silybinglukuronid sulfát. Podávání 240 mg čistého silybinu indukuje vrcholovou koncentraci 240 ± 54 ng / ml během 2 hodin, která přetrvává po dobu 4 hodin. Po podání jednorázové perorální dávky 560 nebo 600 mg silymarinu (přibližně ekvivalent k 240 mg silybinu) jsou frakce volného, ​​sulfátovaného a glukuronidovaného silybinu v lidské plazmě přibližně 17%, 28% a 55% z celkové dávky s vyšším plazmatickým procentním podílem glukuronidovaného silybinu B (71%) než glukuronidovaného silybinu A. Celkové procento dávky získané v moči jako volné a konjugované je velmi nízké, v rozmezí od 1% do 7% dávky (průměr: 2,8 ± 0,6 ng / ml). Komplexní silybinovýfytosom (silybin + fosfatidylcholin) byl nedávno zkoušen s přídavkem vitaminu E.

Tato konjugace indukuje větší rozpustnost silybinu. U 12 zdravých dobrovolníků ve věku 20-53 let byl silybin podáván v mixu ve dvou farmaceutických formách (tobolky a granule, oba odpovídající 47 mg silybinu). Údaje byly porovnávány s údaji získanými podáním silymarinové kapsle obsahující 58 mg silybinového a silymarinového granulátu obsahujícího 80 mg silybinu. Výsledky farmakokinetické analýzy ukázaly, že biologická dostupnost silybinfytosomu je mnohem vyšší než biologická dostupnost silymarinu.

Interakce a toxicita

U zvířat silybin ovlivňuje eliminaci různých léků žlučí; perorální podávání čistého silybinu v dávkách 100 a 200 mg / kg / d ukázalo středně až vysoce významné zvýšení jak aktivity glutathion-S-transferázy, tak aktivity chinin-reduktázy v játrech, plicích, žaludku, kůži a tenkém střevě způsobem závislým na dávce a frekvenci. V nedávné době Flaig et al poskytl nejlepší důkaz, že silybin může být podáván lidem v dávkách produkujících protirakovinné koncentrace s minimálními nebo žádnými vedlejšími účinky. Tato studie použila největší dávky, které se kdy používaly, v rozmezí od 2,5 do 20 g silybin-fosfatidylcholinu; podávané denně ve třech rozdělených dávkách po 4 týdny u 13 mužů s anamnézou karcinomu prostaty. Při zvýšení dávky z 15 na 20 g / den silybin vysadili z důvodu asymptomatické hyperbilirubinemie, s největší pravděpodobností kvůli inhibici glukuronyl transferázy UGT1A1. U všech pacientů se však tato mírná hyperbilirubinemie odstranila po ukončení léčby.

Omezení dostupných klinických hodnocení týkajících se stanovení bezpečnosti jsou shodná s omezeními pro stanovení účinnosti. Klinické testy testující bezpečnost jsou špatnými prediktory osudu extraktů v reálném prostředí, kde pacienti pojímají více léků a bylin; užívají různé receptury stejného produktu a přidávají alkohol a jiné sloučeniny, často po extrémně dlouhou dobu.

V randomizovaných studiích, které hlásily nežádoucí účinky, byla jejich frekvence ve skupině se silybinem a kontrolních skupinách přibližně stejná. Většina pozorovaných nežádoucích účinků nesouvisela s přípravkem nebo se obtížně oddělila od souběžného onemocnění. A v dostupných zprávách se příčinná souvislost vyskytuje jen zřídka. Neexistují žádné údaje o bezpečnosti u dětí nebo starších dospělých, protože neexistují žádné hlášené studie u dětí a velmi málo studií zahrnujících pacienty starší 65 let.

Nežádoucí učínky

Nežádoucí účinky spojené s perorálním požitím silybinu zahrnují převážně gastrointestinální potíže, které jsou však vzácné. Během jedné klinické studie byly hlášeny bolesti hlavy / závratě a pruritus.

V nedávných klinických studiích prováděných u pacientů s rakovinou, u kterých byla pozorována hyperbilirubinemie a zvýšení hladin alaninaminotransferázy (ALT); byla pozorována asymptomatická jaterní toxicita; tyto účinky však byly přítomny pouze tehdy, když byly použity velmi vysoké dávky silybinovéhofytosomu (mezi 10 a 20 g / den). Při vysokých dávkách je možný laxativní účinek silybinu, protože se zvyšuje sekrece žluče a tok žluči. Mírné alergické reakce byly také zaznamenány, ale nebyly závažné. Dostupné údaje proto naznačují, že pokud jsou dávky nižší než 5 g / den, má extrakt z ostropestřce málo vedlejších účinků s možnými nežádoucími účinky při dávkách vyšších než 10 g / den.

Zdroj: ncbi

Napsat komentář

Pin It on Pinterest

Shares
Share This
.comment-form-email { display: none; }

Vyplňte Vaší emailovou adresu a dostanete od nás ebook zdarma!